Si bien nuestra herramienta descrita originalmente es apropiada para la detección de Hgb y el mantenimiento de un estilo de vida saludable, la precisión reportada inicialmente no es suficiente para realizar diagnósticos o informar decisiones clínicas. Sin embargo, una herramienta más precisa y exacta podría tener un impacto positivo significativo en la población de personas con anemia crónica conocida. Las personas que padecen una variedad de afecciones, como hemoglobinopatías y trastornos sanguíneos graves, cáncer (y quimioterapias asociadas) o enfermedad renal crónica, requieren medios clínicamente precisos para medir los niveles de Hgb para realizar diagnósticos, mitigar afecciones o informar decisiones de tratamiento. Proponemos que los teléfonos inteligentes, equipados con software validado y de alto rendimiento, puedan funcionar como ayudas de salud digitales personalizadas para cada individuo. Además, los usuarios individuales de teléfonos inteligentes pueden registrar información relacionada con sus condiciones de salud específicas, incluidos síntomas, resultados de pruebas y medicamentos. Esta información luego puede ser utilizada por herramientas de salud digitales para personalizarlas y mejorar la precisión para el usuario individual. Este verdadero ejemplo de “medicina personalizada” podría cambiar fundamentalmente el paradigma de tratamiento de un paciente que padece una variedad de afecciones médicas en todo el mundo(22, 23).

En el contexto de un paciente con anemia crónica, la capacidad de personalizar una herramienta para medir su nivel individual de Hgb permitiría realizar un seguimiento de los niveles de Hgb sin intervención clínica. Por ejemplo, un paciente con hemoglobinopatía dependiente de transfusiones podría utilizar esta herramienta para coordinarse con su médico y determinar exactamente cuándo necesita su transfusión, en lugar de las conjeturas que implica el análisis de los niveles históricos de Hgb.

Nuestros datos anteriores sugieren que la mayor parte del error asociado con las mediciones basadas en aplicaciones surge de la variabilidad individual en lugar de errores aleatorios en el algoritmo de análisis de imágenes. La variabilidad individual produce una compensación constante entre el nivel de Hgb medido por la aplicación y el CBC determinado por el laboratorio, que, según nuestra hipótesis, podría corregirse mediante un entrenamiento de algoritmos individualizados. Con ese fin, modificamos nuestra aplicación de estimación de Hgb para teléfonos inteligentes para permitir la personalización individual mediante la toma de imágenes usando la aplicación el mismo día de una extracción de sangre de laboratorio o CBC (Figura 1b). Esto permite establecer una base de referencia y entrenar el algoritmo a nivel individual, corrigiendo así la variabilidad fisiológica de los lechos ungueales, la variabilidad en la forma en que un usuario puede capturar una imagen, los modelos de teléfonos inteligentes y las condiciones de iluminación de fondo. Esto da como resultado factores de corrección específicos del usuario que se aplican al algoritmo ahora personalizado, mejorando así el rendimiento de esa persona específica. Este concepto se probó originalmente en un pequeño piloto en un hombre sano, una mujer anémica y dos hombres con anemia crónica, lo que resultó en mejoras en la precisión y exactitud de las estimaciones del nivel de Hgb obtenidas por la aplicación para usuarios individuales(19). Desde ese trabajo preliminar, hemos desarrollado y lanzado públicamente la aplicación como una herramienta de salud y bienestar para entornos móviles iOS y Android. En este trabajo, presentamos datos adicionales y un importante avance técnico de nuestra tecnología previamente reportada, lo que resulta en una mejora significativa en la precisión, así como en la validación clínica y en el mundo real de la herramienta.

Métodos y materiales

Aplicación y algoritmo para teléfonos inteligentes
Las mediciones iniciales de Hgb en la aplicación se realizaron adaptando un algoritmo descrito anteriormente a una aplicación de teléfono inteligente(19). Los cálculos de Hgb se realizan fuera del dispositivo en una infraestructura basada en la nube alojada por Amazon Web Services (Amazon, Inc. Seattle, WA). Cognito (Amazon, Inc. Seattle, WA) se utiliza como nuestro servicio de autorización. Las instancias de Elastic Compute Cloud (EC2, Amazon, Inc. Seattle, WA) se utilizan para ejecutar los procesos de la aplicación fuera del dispositivo (por ejemplo, calcular el resultado de Hgb, devolver el historial de resultados y administrar el tráfico y el almacenamiento de datos). Todos los datos del usuario se almacenan en un servicio de base de datos relacional MySQL (Oracle, Santa Clara, CA) (RDS, Amazon, Inc. Seattle, WA), con la excepción de las imágenes de usuario, que se almacenaron en Simple Storage Service (S3, Amazon, Inc. Seattle, WA) , con enlaces URL en el RDS. Localmente, la aplicación se cargó en dos modelos de teléfonos inteligentes: iPhone 11 Pro [(Apple, Cupertino, CA) con iOS 14 (Apple, Cupertino, CA)] y Samsung Galaxy S20 [(Samsung, Suwon-Si, Corea del Sur) con Android 11. (Google, Mountain View, CA)]. Además de las capacidades de estimación de Hgb, la aplicación tenía la capacidad de crear y verificar una cuenta, almacenar el historial de resultados, aceptar pruebas de laboratorio ingresadas por el usuario y asignar una identificación de paciente.

Estudio clínico
El estudio clínico caracterizó la mejora en el rendimiento en una población de pacientes con anemia crónica que padecían enfermedad renal crónica (ERC)(2, 24). El equipo clínico siguió a los pacientes durante ocho visitas clínicas: cuatro visitas de "capacitación" y cuatro visitas de "prueba". Durante cada visita, el personal del estudio realizó mediciones del nivel de Hgb CBC y basadas en aplicaciones. Durante las primeras cuatro visitas (de capacitación), correlacionamos las estimaciones de la aplicación con los resultados del CBC para incorporar factores de corrección específicos del paciente en el algoritmo de análisis de imágenes. Durante el segundo grupo de cuatro visitas (de prueba), el personal del estudio utilizó la aplicación recién capacitada para obtener los niveles de Hgb de la aplicación y los comparó con los valores de CBC obtenidos mediante extracción de sangre venosa.

Estudio del mundo real
Mientras realizábamos el estudio clínico, la aplicación estaba disponible públicamente tanto en App Store (Apple, Cupertino, CA) como en Play Store (Google, Mountain View, CA). Durante este período, los usuarios pudieron descargar nuestra aplicación y utilizar la misma funcionalidad descrita en este estudio, es decir, la capacidad de realizar una prueba para generar una estimación de Hgb, así como ingresar niveles de Hgb determinados en laboratorio. Utilizando estos datos autoinformados, pudimos medir la precisión de la aplicación en un entorno del mundo real, lo que finalmente confirmó los resultados que encontramos en el estudio clínico.

Protocolo de estudio clínico
El estudio se dividió en 2 fases: entrenamiento de algoritmos personalizado y prueba de algoritmos personalizados.

Fase 1 – Formación

El personal del estudio clínico recibió capacitación sobre cómo capturar imágenes correctamente con los teléfonos inteligentes según los métodos descritos anteriormente(19). Se tuvo cuidado para garantizar que se evitaran los reflejos del flash de la cámara y que las uñas estuvieran centradas en el encuadre. Después de la evaluación del sujeto y el consentimiento informado por escrito, el personal del estudio capturó imágenes de las uñas del sujeto de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el equipo de la aplicación. Las primeras cuatro visitas se utilizaron para formación. Inmediatamente después de la recolección de imágenes, los sujetos recibieron una extracción de sangre por punción venosa realizada por un médico o técnico de laboratorio capacitado. La muestra de sangre resultante se envió a un laboratorio externo (LabCorp – Burlington, Carolina del Norte; Quest Diagnostics – Secaucus, Nueva Jersey; o PathGroup – Brentwood, TN) para su procesamiento en un analizador de hematología, donde se obtuvo un hemograma completo (CBC). Cuando se obtuvieron los resultados del sujeto, el coordinador del estudio clínico informó los datos, junto con otra información demográfica y de diagnóstico sobre el sujeto, al equipo de la aplicación. Este proceso se repitió 3 veces más para cada sujeto (cada 2 semanas +/- 7 días) para un total de 4 visitas de entrenamiento que produjeron imágenes y puntos de datos de Hgb en sangre emparejados.

Paso intermedio: personalización de la aplicación

Entre la fase 1 y la fase 2 del estudio, analizamos las 4 imágenes de entrenamiento para cada sujeto para crear un factor de corrección específico para cada paciente (consulte la sección Recopilación de datos y desarrollo de modelos a continuación). Este factor de corrección se utilizó luego para actualizar la instancia EC2 de estimación de Hgb del backend para ajustar automáticamente el algoritmo de estimación de Hgb de acuerdo con los factores de corrección individuales de los sujetos.

Fase 2 – Pruebas

Se invitó a los sujetos que completaron la Fase 1 a continuar el estudio para validar sus algoritmos personalizados. El estudio permitió un máximo de 4 visitas de prueba. Mientras usaba la aplicación, el coordinador del estudio seleccionó la identificación del estudio de un paciente, lo que provocó que la aplicación usara el algoritmo personalizado específico del sujeto. Luego, el coordinador del estudio utilizó la aplicación sobre el sujeto para determinar una estimación de Hgb. Inmediatamente después de la recolección de imágenes, los sujetos recibieron una extracción de sangre por punción venosa realizada por un médico o técnico de laboratorio capacitado. La muestra de sangre se envió a un laboratorio externo (LabCorp – Burlington, Carolina del Norte; Quest Diagnostics – Secaucus, Nueva Jersey; o PathGroup – Brentwood, TN) para su procesamiento en un analizador de hematología, donde se obtuvo un CBC. Cuando se devolvieron los resultados del sujeto, el coordinador del estudio clínico registró los datos, junto con otra información demográfica y de diagnóstico sobre el sujeto, para el equipo de la aplicación. Este proceso se repitió un máximo de 3 veces más para cada sujeto (cada 2 semanas +/- 7 días) con entre 1 y 4 imágenes de prueba y puntos de datos de comparación de Hgb en sangre que se recolectaron. Esta comparación se utilizó para validar el factor de corrección personalizado de cada sujeto. Después de la prueba final, el coordinador del estudio realizó una encuesta de cierre para completar el estudio. Los sujetos recibieron una compensación de 100 dólares por visita durante la duración del estudio.

En total, se inscribieron 40 sujetos en este estudio. De esa cohorte, 35 sujetos completaron la fase 1 del estudio y tuvieron al menos 1 visita de fase 2. Ambas fases fueron completadas por 32 sujetos. Un sujeto de esos 32 fue retirado del estudio debido a decoloraciones de las uñas que se determinó que cumplían con los criterios de exclusión después de la inscripción y la recopilación de datos. En la cohorte original de 40 sujetos, desafortunadamente dos sujetos fallecieron antes de completar el estudio debido a sus condiciones subyacentes, y 6 sujetos se retiraron voluntariamente del estudio en varias etapas.

Recopilación de datos y desarrollo de modelos.
El proceso de recopilación de datos comenzó con la captura de imágenes a través de la aplicación del teléfono inteligente en la fase 1. El coordinador clínico gestionó este proceso y notificó al coordinador del estudio cuando se produjo cada visita del sujeto para alertar al equipo sobre nuevas imágenes y datos. Tras la notificación, el coordinador del estudio se coordinó con nuestro equipo de ciencia de datos para realizar el control de calidad de cada imagen. Luego, el coordinador del estudio notificó al coordinador clínico cualquier problema potencial en los datos. Después de pasar el control de calidad, los datos se agregaron a un registro de inscripción en el estudio maestro que contenía todos los datos no identificados de los pacientes. Luego, las fotografías de la visita del sujeto se agregaron a una base de datos de imágenes para su análisis.

Los parámetros de ajuste del modelo se construyeron para cada paciente utilizando sus datos de la fase 1. El cálculo del parámetro de ajuste personal de cada paciente se completó convirtiendo primero los datos de ese paciente en un archivo .csv. Luego se utilizó un script para extraer todos los datos necesarios para la medición de Hgb(19), que se generó en un marco de datos de Pandas o en un diccionario de Python, según el uso. Después de este paso de procesamiento, se promediaron los datos de tres imágenes replicadas para cada modelo de teléfono en cada visita del paciente y, a partir de ahí, se calculó una compensación en relación con el modelo de estimación de Hgb base. Esta compensación relativa se calculó para cada visita del paciente y se calculó el promedio de las cuatro visitas de capacitación. El promedio resultante fue una corrección específica del paciente para cada dispositivo de teléfono inteligente. Luego, estos parámetros se registraron y se utilizaron para actualizar el código fuente de la aplicación del teléfono inteligente para implementar los modelos específicos del tema. Para cada visita posterior a la cuarta visita (prueba de fase 2), se utilizó el modelo corregido para aproximar los niveles de Hgb de un paciente.

Privacidad y seguridad de datos
Datos clinicos
El equipo clínico anonimizó todos los datos de los pacientes antes de compartirlos con el equipo de investigación. No se compartieron datos de identificación personal con el equipo de investigación. Todos los protocolos y procedimientos para el estudio clínico fueron aprobados por una junta de revisión institucional (Advarra IRB, Pro00049129).

Población sujeta
El objetivo de este estudio fue inscribir a 40 pacientes con ERC en estadio 3-5 para representar una población con anemia crónica. En el estudio participaron 40 pacientes con ERC en diversos estadios (20 en estadio 3, 16 en estadio 4, 4 en estadio 5). Dieciocho pacientes tenían diabetes. De este total, 6 sujetos se retiraron voluntariamente del estudio antes de su finalización y 2 sujetos fallecieron antes de completar el estudio debido a complicaciones de salud no relacionadas con el estudio. Se utilizaron los siguientes criterios de exclusión para determinar la inscripción:

• Sujetos con enfermedad por reflujo esofágico persistente crónica a menos que estén siendo tratados activamente;
• Pacientes con úlcera péptica gástrica o duodenal conocida durante los 6 meses anteriores;
• Sujetos sometidos a quimioterapia por trastornos oncológicos o autoinmunes;
• Sujetos que usaban, o dentro de los 30 días posteriores a la inscripción habían usado, productos para uñas artificiales (SNS, uñas acrílicas, etc.);
• Sujetos que usaban esmalte de uñas tradicional y no podían o no querían quitarse el esmalte de uñas;
• Sujetos con obstrucciones o decoloraciones del lecho ungueal (p. ej., leuconiquia, melanoniquia, hematomas, etc.).

Mundo real (datos autoinformados)
Detección de Hgb
La aplicación para teléfonos inteligentes actualmente disponible tiene una función que permite a los usuarios ingresar resultados de laboratorio con fines de seguimiento. Analizamos datos de usuarios del mundo real desde nuestra aplicación y filtramos los datos establecidos hasta las 765 veces que un usuario ingresó un nivel de Hgb de laboratorio en la aplicación y recibió una estimación del nivel de Hgb usando la aplicación dentro de los 2 días posteriores al resultado de Hgb de laboratorio. Cada resultado de laboratorio se comparó con el resultado de la aplicación más cercano (dentro de 2 días) y se calcularon estadísticas de precisión en función de estas comparaciones. Los resultados de la aplicación informados por debajo de 7 g/dL y por encima de 17 g/dL se excluyeron del estudio ya que el algoritmo subyacente no se entrenó con datos fuera de ese rango y, por lo tanto, no fue diseñado para evaluar niveles de Hgb fuera de ese rango. Además, esto se hizo para realizar un control de calidad de los valores de laboratorio ingresados ​​(por ejemplo, recibimos 19 resultados de laboratorio ingresados ​​por debajo de 1 g/dL, lo cual es muy improbable biológicamente y probablemente fue el resultado de un error del usuario al ingresar los datos manualmente). Se eligió un límite de 2 días entre la prueba de la aplicación y la prueba de laboratorio para minimizar la probabilidad de que los niveles de Hgb cambien entre la prueba de laboratorio y la prueba de la aplicación, lo que puede ocurrir en un plazo de 2 días. Además, esta línea de tiempo ayuda a garantizar que el usuario tenga un recuerdo preciso de la prueba de laboratorio cuando realice el informe.

Personalización de la aplicación
De los 538 usuarios que ingresaron a sus propias pruebas de laboratorio, 16 utilizaron esta funcionalidad 5 o más veces. Esto nos permitió replicar los métodos de nuestro estudio clínico para desarrollar un algoritmo de corrección personalizado para esos usuarios. Tratamos las primeras 4 pruebas de laboratorio ingresadas como la fase de "capacitación" y los resultados que siguieron al resultado 4 como la fase de "prueba". Se adquirieron un total de 64 puntos de entrenamiento y 40 puntos de prueba en todas las materias.

análisis estadístico
Se utilizaron pruebas t pareadas para medias para determinar la importancia estadística de la mejora de la precisión de la aplicación cuando se calibra utilizando datos de estudios clínicos y del mundo real. Se utilizaron pruebas t de dos muestras para determinar la significación estadística de la diferencia en la precisión de la aplicación cuando se analizó por cohorte.

Resultados

App Training mejora la estimación de Hgb
El entrenamiento personalizado del modelo de estimación de Hgb condujo a mejoras significativas (p = 3,13E-11) en la precisión (Figura 2). Se desarrollaron correcciones personalizadas utilizando datos de la fase 1 del estudio (la mitad de la participación del estudio). Un total de 35 sujetos con anemia crónica (una cohorte de sujetos con enfermedad renal crónica) completaron el estudio piloto (fase 1: 4 visitas de estudio para recopilar datos de entrenamiento y fase 2: entre 1 y 4 visitas de estudio por sujeto para recopilar datos de prueba). Los datos de las pruebas revelaron que el MAE fue de 0,74 g/dL con un error cuadrático medio (RMSE) de 0,97 g/dL (n = 34 sujetos) en todas las visitas de prueba en todos los sujetos, en comparación con 1,36 g/dL y 1,70 g/dL. , respectivamente, cuando no están entrenados (Figura 2a y 2b). Este rendimiento mejorado muestra que el RSME para la aplicación personalizada para teléfonos inteligentes es inferior al observado para los métodos de determinación de Hgb no invasivos aprobados por la FDA (RSME de 1.1), lo que sugiere un rendimiento superior al de las herramientas clínicamente validadas(25).

Aumentar el número de puntos de entrenamiento mejora la estimación de Hgb
Descubrimos que la cantidad de puntos de entrenamiento se correlacionaba directamente con una mayor precisión del modelo de estimación de Hgb (Figura 2c). A medida que agregamos puntos de entrenamiento, la estimación de Hgb mejoró de una media absoluta (MAE) de 1,39 g/dL y RMSE de 1,78 g/dL a una MAE de 0,64 g/dL y RMSE de 0,81 g/dL con 7 puntos de entrenamiento (n = 31 sujetos). Es importante destacar que el RMSE cae por debajo de 1,1 g/dL después de solo 2 puntos de entrenamiento, un umbral establecido por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como suficiente para la autorización como dispositivo médico de clase II para hemoglobinómetros no invasivos(25).

Las comorbilidades como la gravedad de la ERC y la diabetes tienen poco impacto en la estimación de Hgb
Finalmente, mostramos que la diabetes y la ERC, dos comorbilidades principales y causas de la anemia, tienen poco impacto en la estimación de Hgb. En este grupo de sujetos, aquellos sin diabetes tuvieron una precisión mejorada estadísticamente insignificante en comparación con aquellos con diabetes (MAE 0,77 g/dL y 0,71 g/dL respectivamente, p = 0,27). Al analizar la precisión de la estimación de Hgb según la gravedad de la ERC, encontramos nuevamente una disminución en la precisión estadísticamente insignificante a medida que la ERC avanzaba del estadio 3 al estadio 5 (Etapa 3 a Etapa 4 – MAE = 0,66 g/dL, 0,83 g/dL respectivamente, p = 0,06 Etapa 4 a Etapa 5 – MAE = 0,83 g/dL, 0,75 g/dL respectivamente, p = 0,33 Etapa 3 a Etapa 5 – MAE = 0,66 g/dL, 0,75 g/dL respectivamente, p = 0,23) (Tabla 2). ).

El rendimiento de la aplicación se traduce fuera de la clínica. Además, analizamos datos autoinformados de 16 usuarios que informaron 5 o más pruebas de laboratorio con estimaciones de la aplicación dentro de 2 días y aplicamos este enfoque de algoritmo personalizado a estos sujetos. La personalización de la aplicación mejoró el rendimiento, desde un MAE de 0,71 y un RMSE de 1,27 sin calibrar, a un MAE de 0,62 g/dL y un RMSE de 0,85 g/dL después de la calibración. Este aumento en la precisión sigue la tendencia informada en los datos del estudio clínico. En nuestra publicación anterior, describimos el rendimiento del algoritmo de análisis de imágenes para correlacionar la palidez del lecho ungueal con los niveles de Hgb en sangre, así como la precisión de la estimación del nivel de Hgb (Error absoluto medio (MAE) = ±1,0 g/dL, 95 % LOA = ±2,4 g/dL)(19). En este trabajo, analizamos las estimaciones de Hgb registradas por la aplicación en nuestra herramienta de bienestar disponible públicamente en comparación con los niveles de Hgb autoinformados e informamos un rendimiento similar en la Figura sd. En individuos con Hgb > 10 g/dL, el objetivo previsto de nuestra aplicación, MAE = ±0,6 g/dL, RMSE = ±1,1 g/gL, 95 % LOA = ± 2,1 g/dL (n = 673 mediciones de 474 personas)

Discusión

El algoritmo no calibrado descrito anteriormente en la aplicación está destinado a ser utilizado para la estimación y detección de Hgb en la población general y el mantenimiento de un estilo de vida saludable. En este trabajo, confirmamos la precisión de la herramienta de estilo de vida saludable basada en datos autoinformados en el mundo real. Este es un resultado importante ya que muestra la versatilidad de la tecnología de la aplicación para adaptarse a numerosas fuentes de error introducidas que existen cuando una tecnología experimental se traslada del banco a la cabecera. En nuestro estudio clínico anterior, los resultados se informaron utilizando un solo teléfono inteligente, con un usuario capacitado, en una ubicación de imágenes muy consistente (varias salas dentro de un centro médico académico), utilizando una única referencia de Hgb estándar de oro. El algoritmo actual se ha entrenado en 1479 puntos de datos de sujetos en los Estados Unidos al 30 de noviembre de 2022 a la 1:55 p.m. ET. Desde la publicación de la aplicación descrita anteriormente, la lanzamos públicamente como una herramienta de bienestar en los EE. UU. y analizamos datos de cientos de usuarios con diferentes teléfonos inteligentes que informaron sus niveles de Hgb, lo que ilustra la naturaleza verdaderamente traslacional y personalizada de nuestra tecnología.

En este trabajo, llevamos la tecnología un paso más allá y mostramos que la aplicación se puede calibrar para usuarios individuales en una población con anemia crónica. La precisión de la aplicación del teléfono inteligente en comparación con un análisis de sangre del nivel de Hgb mejora significativamente al calibrar la aplicación. La razón principal de esta importante mejora en la precisión radica en la capacidad de compensar varias variables que son muy difíciles de controlar en el mundo real. La personalización de la aplicación aprovecha al usuario como su propio control y controla la variabilidad biológica individual del usuario, así como las condiciones ambientales como la iluminación de fondo, el modelo de teléfono inteligente y la experiencia del usuario (es decir, la forma única en que los individuos interactúan con una herramienta). Además, los resultados consistentes entre el estudio clínico en pacientes con ERC y el estudio autoinformado indican que los usuarios están dispuestos y son capaces de realizar las calibraciones necesarias, ya que cientos de usuarios utilizaron la funcionalidad "ingresar a la prueba de laboratorio" cuando la personalización ni siquiera era una opción anunciada. característica de la aplicación; los usuarios desconocían los posibles beneficios de personalización de la aplicación asociados con la entrada de resultados de análisis de sangre. La personalización mejoró el rendimiento de la estimación de Hgb de la aplicación, lo que produjo una precisión comparable a la de otros dispositivos de determinación de Hgb no invasivos que han sido aprobados por la FDA de EE. UU. para la medición clínica del nivel de Hgb(25). En general, la mejora en la precisión de la estimación de Hgb [disminuciones en el error cuadrático medio (RMSE) y disminución en la diferencia absoluta entre el nivel de Hgb en sangre del CBC y el nivel de Hgb en la aplicación] hace que el rendimiento de esta tecnología esté en línea con los dispositivos disponibles comercialmente y aprobados por la FDA para Determinación del nivel de Hgb, lo que mejora significativamente la utilidad clínica de esta tecnología para ayudar en el diagnóstico y tratamiento de la anemia. Los datos autoinformados que recopilamos no solo respaldan esta afirmación, sino que demuestran el deseo de personas de todo el país de utilizar una herramienta como esta y su capacidad para hacerlo con éxito.

También es importante tener en cuenta que solo se necesitan 2 puntos de entrenamiento para llevar la precisión a niveles comparables a los métodos aprobados por la FDA de EE. UU., con mayores mejoras de rendimiento asociadas con la adición de más puntos de entrenamiento. Esto proporciona una flexibilidad significativa para el usuario y su proveedor de atención médica. Esta flexibilidad tiene el potencial de adaptarse a muchas enfermedades y afecciones diferentes que causan anemia con diferentes regímenes de tratamiento que requieren extracciones de sangre. Esta flexibilidad permite a los usuarios y a sus médicos equilibrar la incomodidad de las extracciones de sangre para el entrenamiento en aplicaciones con las ganancias de precisión derivadas de ellas. Por ejemplo, las condiciones que requieren un control de Hgb menos frecuente aún pueden beneficiarse de una aplicación capacitada que reduzca la necesidad de métodos clínicos costosos. Sin embargo, si la condición de un usuario requiere visitas clínicas frecuentes y extracciones de sangre, puede utilizar esto para su beneficio y crear una aplicación significativamente mejorada simplemente siguiendo su programa de análisis de sangre existente. En general, los hallazgos de este estudio piloto justifican un estudio más amplio en varios sitios para probar la tecnología personalizada en cohortes adicionales de sujetos con anemia crónica frente a los estándares de oro y otros métodos no invasivos para confirmar la utilidad clínica.

Además, las pruebas en el mundo real confirman la capacidad de traducción de esta tecnología. En el momento de la preparación de este manuscrito, la aplicación disponible públicamente ha sido utilizada por más de 100.000 personas en los Estados Unidos. Utilizando los niveles de Hgb determinados por el laboratorio y autoinformados por cientos de usuarios, pudimos confirmar los resultados de nuestras pruebas clínicas, un resultado posible gracias a la amplia accesibilidad de este sistema. Esta aplicación para teléfonos inteligentes es la primera de su tipo que permite una medicina verdaderamente personalizada, donde los pacientes con anemia crónica pueden adaptar una aplicación para teléfonos inteligentes instantánea y completamente no invasiva para medir y rastrear los niveles de Hgb, con una precisión comparable a los métodos clínicos.

Las limitaciones clave del estudio clínico incluyen la consistencia de los parámetros de imagen y el pequeño tamaño de la muestra para el análisis de comorbilidad. El estudio clínico se llevó a cabo en 2 consultorios clínicos casi idénticos. El personal del estudio tomó imágenes en solo dos modelos de teléfonos inteligentes. Esta situación anula gran parte de la variabilidad observada en los entornos de prueba en el hogar (por ejemplo, diferente iluminación de la habitación, error del usuario, heterogeneidad del dispositivo, etc.), el entorno previsto para esta aplicación. Si bien la variabilidad introducida por estos entornos no se ha probado hasta la fecha, se puede mitigar. Anteriormente hemos informado que el uso del flash de la cámara domina las condiciones de iluminación del fondo para normalizar el brillo del fondo de una imagen (19). Además, el uso de un modelo consistente de ubicación, usuario y teléfono para la capacitación permite controlar cada una de estas variables. Un usuario podría seleccionar una única ubicación (esto podría incluso ser el entorno clínico en el que reciben sus extracciones de sangre, probablemente coincidiendo estrechamente con los parámetros de nuestro estudio), utilizando su teléfono inteligente personal, lo que permite que la fase de entrenamiento tenga en cuenta todas estas variables. Las limitaciones clave de los datos autoinformados del mundo real son la incapacidad de controlar o verificar que la aplicación se usó correctamente o que las pruebas de laboratorio ingresadas son precisas. Sin embargo, esperaríamos resultados significativamente discordantes si estas fuentes de error afectaran el rendimiento de la aplicación. El hecho de que los resultados autoinformados fueran consistentes con los resultados de los estudios clínicos indica que el impacto de estos errores potenciales fuera de la clínica es mínimo.

La presencia de comorbilidades con anemia presenta un arma de doble filo. Mostramos que podemos adaptar nuestros modelos de estimación de Hgb para enfermedades específicas; sin embargo, se debe abordar la variabilidad potencial introducida en el sistema por las comorbilidades. Nuestro análisis de comorbilidad limitado mostró tendencias de empeoramiento del rendimiento de las aplicaciones con el empeoramiento de la enfermedad (es decir, la estimación de Hgb fue menos precisa con diabetes que sin ella, y la precisión de la estimación de Hgb empeoró a medida que avanzaba la gravedad de la ERC); sin embargo, el efecto observado no fue lo suficientemente grande como para producir resultados estadísticamente positivos. diferencias significativas. En última instancia, los hallazgos de este estudio limitado respaldan la conclusión de que ni la diabetes ni la progresión de la ERC tuvieron impactos significativos en la precisión de la estimación de Hgb y respaldan nuestra justificación para utilizar el lecho ungueal como sujetos de imagen. Como la Hgb en los vasos sanguíneos dentro del lecho ungueal es el principal pigmento que contribuye al color del lecho ungueal, la causa de la anemia no debería importar; sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar los impactos que otras enfermedades tienen en el rendimiento de la aplicación, particularmente las etiologías que afectan las uñas. color fuera de la Hgb (p. ej., ictericia, cianosis, mala circulación, etc.) (26-28).

En general, hemos seguido mejorando nuestro concepto original para la medición no invasiva de los niveles de Hgb utilizando solo un teléfono inteligente, lo que podría permitir a miles de millones de usuarios en todo el mundo realizar un seguimiento de sus niveles de Hgb desde la comodidad de sus propios hogares. La personalización mediante el entrenamiento de nuestra aplicación de teléfono inteligente no invasiva para la determinación del nivel de Hgb mejora la precisión de otros métodos de determinación de Hgb no invasivos aprobados por la FDA de EE. UU. y los hallazgos justifican un estudio más amplio en varios sitios para probar la tecnología personalizada en cohortes adicionales de sujetos. con anemia crónica frente a los estándares de oro y otros métodos no invasivos para validar la utilidad clínica. Los resultados de este trabajo respaldan la idea de que los resultados clínicos obtenidos por los pacientes pueden incorporarse a herramientas de salud digitales para mejorar su rendimiento personalizando la funcionalidad de esas herramientas. Enfoques como estos ofrecen la promesa de hacer realidad una verdadera “medicina personalizada”. La combinación de aplicación, métodos y resultados que se presentan aquí es la primera de su tipo en llevar la medicina personalizada al ámbito de los análisis de sangre. Además, el uso de la aplicación en el mundo real ilustra directamente el potencial de traducción de esta tecnología, ya que actualmente tenemos una gran base de usuarios que utiliza la aplicación, así como la funcionalidad que permite esta personalización. Esta aplicación tiene el potencial de equipar a los pacientes y a sus médicos con una herramienta para gestionar el tratamiento y la atención más allá de la clínica y permite a los pacientes desempeñar un papel más activo en su salud, con una herramienta médica que es verdaderamente única para ellos. En última instancia, el trabajo presentado aquí tiene el potencial de transformar el panorama de la salud digital y servir como modelo para implementar los teléfonos inteligentes como herramientas clínicas en la medicina personalizada.

Agradecimientos
La financiación para este estudio fue proporcionada en parte por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) a través del premio 2R44HL139250-02A1, así como por AstraZeneca.

Declaración de intereses
RGM, PL, JS, EAT y WAL son empleados de Sanguina, Inc y tienen interés en la tecnología descrita en este estudio. Además, RGM, PL, EAT y WAL son accionistas de Sanguina, Inc.

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